При ГОН прогрессивно поражаются ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) и их аксоны, а также нарушаются нейронально-глиальные взаимодействия, что приводит к истончению сетчатки и зрительного нерва, потере ГКС, их аксонов и дендритов. В патологический процесс вовлекаются различные патогенетические механизмы, в числе которых ишемия структур глаза и эпизоды реперфузии, усиление окислительного стресса, эксайтотоксичность, избыточное поступление ионов кальция со стимуляцией синтеза протеинкиназ и, наконец, активация глиальных клеток (астроцитов и мюллеровых клеток). В совокупности эти процессы приводят к ремоделированию тканей и формированию глаукомной экскавации диска зрительного нерва [1—3].
Таким образом, при ГОН применение средств, направленных на коррекцию патогенетических механизмов глаукомы и объединяемых термином «нейроретинопротекция», отражено в клинических рекомендациях [1—4]. Целью нейропротективной терапии при глаукоме является стабилизация глаукомного процесса и замедление прогрессирования зрительных нарушений, при этом нейропротекцию рекомендуется начинать как можно раньше, пока повреждение структур глаза не стало необратимым [4—6].
Оксидативный стресс и антиоксиданты
Под окислительным стрессом понимают избыточное образование активных форм кислорода (АФК) на фоне недостаточной продукции эндогенных антиоксидантов. В норме АФК (перекиси, пероксид-ионы, пероксинитрит и др.) образуются во время аэробного обмена веществ в небольших концентрациях и выполняют сигнальные и регуляторные функции в метаболических процессах [1]. Одним из триггеров избыточного образования АФК при глаукоме является реперфузия в результате сосудистой дисрегуляции, что приводит к каскаду неблагоприятных реакций [7]. В итоге усиливается перекисное окисление липидов (ПОЛ) и белков, нарастают митохондриальная дисфункция и активация каспаз, что может приводить к апоптозу ГКС [8]. Кроме того, активируются мюллеровы клетки, которые в свою очередь усиливают образование АФК [9].
Одним из подходов к коррекции окислительного стресса является применение антиоксидантов (метилэтилпиридинол, этилметилгидроксипиридина сукцинат, витамины А, С, Е, рутин, кверцетин, таурин, антоцианы черники, рибоксин, эхинохром А и др.).
Данные вещества обладают дополнительно антиагрегантными и ангиопротекторными свойствами, помимо антигипоксического, а также снижают проницаемость сосудистой стенки, вязкость и свертываемость крови, усиливают процесс фибринолиза, улучшают микроциркуляцию, защищают сетчатку от повреждающего действия света, способствуют рассасыванию внутриглазных кровоизлияний [1, 2].
Метилэтилпиридинол применяется в офтальмологии как средство с антиоксидантными свойствами. Он ингибирует свободнорадикальное окисление и способствует нормализации биоэнергетических процессов, что может иметь значение для защиты сетчатки и зрительного нерва в условиях гипоксии [10].
Отечественный антиоксидант этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) представляет собой соль эмоксипина и янтарной кислоты. Он тормозит ПОЛ и свободнорадикальные процессы, снижает патологически повышенный уровень NO, а также повышает активность антиоксидантных ферментов, то есть воздействует на различные звенья нейродегенеративного процесса [11]. Препарат увеличивает концентрацию восстановленного глутатиона, активирует компоненты эндогенной антиоксидантной системы — супероксиддисмутазу и церулоплазмин, стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке за счет усиления компенсаторных метаболических потоков, обеспечивающих поступление энергетических субстратов, в частности сукцината, в дыхательную цепь.
Таким образом, ЭМГПС за счет антиоксидантного действия может способствовать уменьшению митохондриальной дисфункции и стабилизации ГОН. Для него также описаны нейропротекторное, ноотропное, противогипоксическое и противоишемическое действие, а также влияние на микроциркуляцию [12].
Природным компонентом антиоксидантной защиты организма является супероксиддисмутаза (СОД) — фермент, катализирующий захват супероксидного анион‑радикала. По мере прогрессирования глаукомы отмечается снижение активности СОД в водянистой влаге [13]. Благодаря антиоксидантному действию СОД может тормозить развитие процессов деградации трабекулярной ткани и волокон зрительного нерва у животных с адреналин‑индуцированной глаукомой, а также у пациентов с глаукомой [14].
Мелатонин — природный антиоксидант, способный нейтрализовать свободные радикалы и влиять на циркуляцию водянистой влаги. Его рассматривают как потенциальное средство антиоксидантной защиты при глаукоме благодаря многокомпонентному механизму действия [15]. Показано, что мелатонин препятствует разрыву молекул ДНК, стабилизирует поры митохондрий и снижает высвобождение цитохрома С, что может способствовать уменьшению апоптоза ГКС. Его защитное действие в отношении ГКС продемонстрировано in vitro [15] и in vivo [16].
Гинкго билоба (EGb 761) применяется при макулодистрофии и ГOН [17, 18]. Экстракт обладает антиоксидантными свойствами, может подавлять индуцированный апоптоз и влиять на гемодинамику путем повышения пластичности эритроцитов и снижения вазоспазма [17], а также увеличивать глазной кровоток при глаукоме [18].
Антиоксидантными свойствами обладают и витаминно-минеральные комплексы, содержащие флавоноиды, витамины А, С, Е, бета‑каротин, антоцианы, селен, цинк, медь и другие микроэлементы. Эти компоненты могут участвовать в нейтрализации АФК, поддержании микроциркуляции в сетчатке и тканевого метаболизма, способствуя комплексной нейроретинопротекции при ГОН [19].
Митохондриальная дисфункция и нейропротекция
Митохондрии — клеточные органеллы, играющие ключевую роль в поддержании жизнеспособности клетки. Они обеспечивают ее энергией через оксидативное фосфорилирование, а также регулируют такие ключевые механизмы, как апоптоз, образование свободных радикалов, кальциевый гомеостаз и рост клеток. Митохондрии как энергетические центры клеток наиболее подвержены действию свободных радикалов. В результате повреждаются их мембраны и нуклеиновые кислоты, снижается эффективность окислительного фосфорилирования и возникает энергетический дефицит. Поскольку ГКС относятся к наиболее энергетически зависимым структурам сетчатки, они особенно уязвимы в патологических условиях. Роль митохондриальной дисфункции в развитии ГОН была показана в ряде исследований [11, 20].
Развитие и прогрессирование митохондриальной дисфункции тесно связаны с окислительным стрессом, рассмотренным в предыдущем разделе, поэтому некоторые антиоксиданты могут оказывать протективное действие на митохондрии. К средствам, способным влиять на функцию митохондрий, относят коэнзим Q10 (убихинон, CoQ10) и цитиколин (цитидин‑5’‑дифосфохолин) [14].
CoQ10 является переносчиком электронов в процессе синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) и антиоксидантом, участвующим в защите липидов, белков и ДНК от окислительного стресса. В экспериментах CoQ10 снижал активацию астроцитов зрительного нерва, вызванную перекисью водорода, и повышал выживаемость ГКС на модели глаукомы у мышей [21]. В клиническом исследовании местное применение CoQ10 в сочетании с витамином Е у пациентов с глаукомой улучшало показатели зрительных вызванных потенциалов (VEP) по сравнению с группой, получавшей только препараты, снижающие ВГД [22].
Цитиколин является посредником в синтезе компонентов фосфолипидных мембран (фосфатидилхолина, сфингомиелина, кардиолипина) и ряда белков, а также ацетилхолина — основного нейромедиатора холинергической системы. Он участвует в холинергической и дофаминергической передаче, играющей важную роль в работе зрительного анализатора, а также в ряде метаболических процессов [23]. В исследованиях показана способность цитиколина снижать эксайтотоксичность, опосредованную глутаматом, и окислительный стресс за счет повышения уровня нейротрофинов и поддержания активности митохондрий. У пациентов с глаукомой отмечалось улучшение показателей полей зрения и результатов электрофизиологических тестов [24, 25]. Исследования с использованием оптической когерентной томографии показали, что применение цитиколина ассоциировалось с уменьшением потери слоя нервных волокон сетчатки у пациентов с глаукомой [24] и замедлением прогрессирования заболевания [25].
Перспективными и находящимися на стадии интенсивных исследований являются способы снижения эксайтотоксичности при ГОН. К ним относят мемантин — блокатор каналов NMDA‑рецепторов; галантамин — ингибитор ацетилхолинэстеразы; блокаторы кальциевых каналов. Кроме того, влияние на механизмы эксайтотоксичности описано для отдельных витаминов группы В (В1, В2, В6) и их комплексов с микроэлементами, например магнием [27].
Механизмы, связанные с активацией глиальных клеток, обосновывают применение антицитокиновых препаратов, глатирамера ацетата [28], а также нейротрофических факторов: фактора роста нервов (nerve growth factor, NGF), нейротрофического фактора головного мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), нейротрофина-3 (neurotrophin-3, NT-3), нейротрофина-4/5 (neurotrophin-4/5) и ряда других перспективных молекул [14].
Многообразие и сложность патогенеза ГОН объясняют широкий спектр изучаемых и применяемых при глаукоме средств. Нейропротекция рассматривается как одно из направлений терапии глаукомы, направленное на замедление прогрессирования патологического процесса, однако возможности различных нейропротективных подходов требуют дальнейшего изучения.
